本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进进他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳天子宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一往不复返。历经千难万险寻找李勇着落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃进宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）往寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），以为是奇才，遂力荐主父偃进宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍往病（李立饰）。